– Są dowody na ekonomiczne korzyści wynikające z wcześniejszego wdrożenia leków biologicznych. Dzięki temu jest mniej pobytów w szpitalu, mniej powikłań i operacji, a pacjenci rzadziej zwalniają się z pracy z powodu zaostrzenia choroby – mówi prof. Witold Bartnik*
Jacek Hołub: Panie Profesorze, czy zbliżyliśmy się do poznania przyczyny nieswoistych zapaleń jelit (NZJ)?
Prof. Witold Bartnik: – Wciąż nie udało nam się ich poznać do końca. Wiemy, że NZJ, czyli choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG), rozwijają się u osób predysponowanych genetycznie, u których na skutek zaburzenia funkcji immunologicznej dochodzi do reakcji organizmu przeciwko antygenom znajdującym się w przewodzie pokarmowym. Choroba polega na zapaleniu z niszczeniem ścian jelit spowodowanym nierozpoznawaniem ugrupowań antygenowych, które normalnie znajdują się w przewodzie pokarmowym i u osób zdrowych byłyby traktowane jako własne . Czynnik genetyczny jest niezmiernie ważny, ale ważny jest też czynnik środowiskowy, w tym wypadku bakteryjne nośniki antygenów, przeciwko którym występuje organizm, chociaż nie powinien. U osób zdrowych takiej reakcji nie ma.
Znalezienie bezpośredniej przyczyny choroby wiąże się z możliwościami leczenia. Ponieważ przyczynami są czynniki genetyczne, immunologiczne i środowiskowe, leczenie sprowadza się do wpływania na układ immunologiczny chorego w taki sposób, by stłumić zapalenie i ograniczyć niszczenie tkanek.
Choroby zapalne jelit dotykają w większym stopniu mieszkańców zamożnych krajów półkuli północnej: Europy i Ameryki Północnej niż ubogiego południa, np. Afryki. Częściej chorują mieszkańcy miast niż wsi…
– Najprawdopodobniej wiąże się to z tym, że osoby mieszkające w mieście i z grup lepiej sytuowanych mają mniejsze możliwości stykania się z różnorodnymi antygenami, w tym bakteryjnymi i pasożytniczymi oraz innymi rodzajami substancji, które w ich środowisku są rzadziej spotykane. Ta „sterylność” powoduje, że takie osoby są bardziej narażone na szkodliwe czynniki obecne w każdym środowisku. Reakcją jest u nich powstanie choroby, podczas gdy osoby, które częściej stykają się z antygenami i żyją w „brudniejszym” środowisku, mają lepiej rozwiniętą reakcję obronną, prowadzącą do eliminacji tych szkodliwych czynników.
Jednak w tej chwili dochodzi do stopniowego zrównywania się poziomu życia na wsi i w mieście, w krajach mniej i bardziej rozwiniętych, więc nieswoiste choroby zapalne jelit pojawiają się i tu i tam; w środowiskach rolniczych, krajach azjatyckich, a nawet afrykańskich.
Z tego co Pan Profesor mówi wynika, że wskaźnik zachorowań będzie coraz wyższy.
– Dane epidemiologiczne wyraźnie wskazują na to, że liczba chorych na NZJ rośnie. Dotyczy to przede wszystkim choroby Leśniowskiego-Crohna i w mniejszym stopniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W Polsce zachorowalność na WZJG ustabilizowała się, ale i tak mamy znacznie więcej przypadków tej choroby niż ChL-C.
Pacjenci w Polsce w ramach programów lekowych mogą korzystać z leczenia biologicznego infliksimabem i adalimumabem, trwają prace nad wprowadzeniem wedolizumabu. Jakie są perspektywy nowych terapii na świecie?
– Są dwie główne grupy leków, znanych jako biologiczne – przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów TNF, czyli infliksimab i adalimumab oraz przeciwciała skierowane przeciwko antygenom warunkującym przechodzenie krwinek białych z krwi czy osocza do tkanek, takie jak wedolizumab. Jeżeli komórki związane z zapaleniem nie przechodzą do tkanek, zapalenie nie może się rozwinąć lub jego rozwój jest utrudniony. Do drugiej grupy należą leki skierowane przeciwko integrynom, czyli ugrupowaniom, które decydują o przechodzeniu krwinek białych przez ścianę naczynia. W innych krajach, ale na mniejszą skalę niż przeciwciała przeciwko czynnikowi TNF, w leczeniu NZJ stosuje się również natalizumab, który jest zarejestrowany i wykorzystywany przede wszystkim w Stanach Zjednoczonych.
Czy w badaniach klinicznych pojawił się jakiś lek, który zwiastuje rewolucję w leczeniu NZJ?
– O rewolucji trudno mówić, ale jest kilka leków nowych generacji, które są aktualnie badane i na razie nie mogą być wprowadzone ani w Polsce, ani w innych krajach, ponieważ badania trwają. Są to leki o innych mechanizmach działania, zawsze jednak skierowane przeciwko komórkom lub czynnikom, które biorą udział w reakcji zapalnej w ścianie jelita.
W wytycznych Europejskiej Organizacji Choroby Crohna i Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego ECCO i europejskiej federacji pacjentów EFFCA w leczeniu aktywnej postaci ChL-C nie wspomina się o mesalazynie, która jest bardzo często stosowana przez lekarzy w naszym kraju. Czy to oznacza, że nie powinno się jej stosować?
– Mesalazyna jest lekiem przeciwzapalnym stosowanym tradycyjnie w zapaleniach jelit. To, że nie jest wymieniona wśród zalecanych leków wynika z tego, że w badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na jej korzystne działanie w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Działanie mesalazyny we WZJG jest oczywiste; leki z podobnej grupy, np. sulfasalazyna są stosowane w leczeniu NZJ od 50 lat.
To, że mesalazyna jest stosowana, i to dosyć często w ChL-C wynika z niewiedzy i nieprzestrzegania zaleceń. Można dodać, że stosowanie tego specyfiku nie wywołuje poważnych działań niepożądanych, ale nie wiąże się też z działaniem leczniczym.
Co wobec tego powinien zrobić pacjent z chorobą Leśniowskiego-Crohna, któremu lekarz zapisuje mesalazynę?
– Pacjent jest w trudnej sytuacji, bo z jednej strony lekarz zapisuje mu ten lek, a z drugiej mówię, że on nie działa. Jeżeli chory zasięgnąłby innej opinii od innego lekarza, mógłby zaprzestać stosowania mesalazyny. Ale jeszcze raz podkreślam: nie dotyczy to WZJG.
Leki biologiczne zmniejszają aktywność układu immunologicznego. W wytycznych ECCO-EFCCA czytamy, że może to zwiększyć ryzyko rozwoju różnych infekcji, które mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych chorób. Niektórzy chorzy z tego powodu boją się tych specyfików. Czy słusznie?
– Leki biologiczne są lekami silnie działającymi i niewątpliwie wpływają hamująco na układ immunologiczny. Wiąże się to z większym ryzykiem zakażeń, które są najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi. Niebezpieczne są jednak tylko poważne infekcje, które na szczęście występują dość rzadko . Niestety, działania niepożądane są nieodłącznie związane z działaniem leków w ogóle, a biologicznych w szczególności – chociaż odsetek poważnych zakażeń w ich wypadku jest niski, wynosi od 2 do 4 proc. W praktyce nie ogranicza to stosowania leków biologicznych i nie powinno wpływać na opór pacjentów przed stosowaniem tych leków.
Innym, często wymienianym powikłaniem, jest zwiększenie ryzyka chorób nowotworowych, a zwłaszcza chłoniaków, które wywodzą się z układu limfatycznego. Na ten temat napływają jednak sprzeczne wiadomości. W niektórych badaniach takie działanie wydaje się udowodnione, w innych się mu zaprzecza. Nawet gdyby skłonność do rozwoju nowotworów pod wpływem leków biologicznych była zwiększona, to dotyczy to bardzo małego odsetka pacjentów, w niektórych badaniach wynosi on nawet ułamek procenta. Nie stanowi to istotnej przesłanki do zaniechania korzystania z tych leków, bardzo korzystnych w NZJ. Na działania niepożądane terapii narażone są tylko nieliczne osoby. Trzeba wierzyć, że chory znajdzie się w olbrzymiej grupie, na którą leki biologiczne działają dobrze, a nie w tej, w której wyjątkowo rozwiną się powikłania.
W Polsce terapia biologiczna jest stosowana dopiero wtedy, kiedy wszystkie inne zachowawcze metody leczenia nie przynoszą skutku i pacjentowi grozi interwencja chirurgiczna. W Europie Zachodniej lekarze niekiedy sięgają po nie na początku leczenia. Która droga jest lepsza?
– Pierwotnie, gdy zaczęto stosować leki biologiczne w NZJ, do leczenia kwalifikowano pacjentów z chorobą o najcięższym przebiegu, którzy wyczerpali już wszystkie inne metody leczenia i nie doznali trwałej poprawy. Wciągu ostatnich dwudziestu lat nastawienie się jednak zmieniło. Do terapii biologicznej mogą być i są kwalifikowani chorzy, którzy mają średniociężki przebieg choroby, a nie tylko najcięższe przypadki. Istnieją dowody na to, że im wcześniej te leki zostaną zastosowane, tym lepszy jest ostateczny skutek terapii. W niektórych ośrodkach stosowana jest więc taktyka odwrotna – leczenie biologiczne stosuje się nie na końcu leczenia najciężej chorych, tylko na początku – co prawda u chorych poważnie obarczonych chorobą, ale u których nie doszło jeszcze do trwałych uszkodzeń jelita. Opanowanie zapalenia na tym etapie, czyli w początkowej fazie choroby, może oznaczać, że do takich trwałych uszkodzeń nie dojdzie nigdy, albo dojdzie do nich z opóźnieniem. Na tym polega przewaga leczenia biologicznego od początku choroby. Taka taktyka nie jest jednak powszechna.
Dzieje się tak, ponieważ leczenie biologiczne jest drogie.
– W Polsce i w innych krajach próbuje się zmniejszyć koszty leczenia poprzez ograniczenie stosowania leków biologicznych. To jest nie tylko nieprawidłowe, biorąc pod uwagę racjonalne przesłanki do leczenia. Są także dowody na ekonomiczne korzyści wynikające z wcześniejszego wdrożenia tych leków. Dzięki temu jest mniej pobytów w szpitalu, mniej powikłań i operacji, a pacjenci rzadziej zwalniają się z pracy z powodu zaostrzenia choroby. Oznacza to, że przy wcześniejszym zastosowaniu leków biologicznych ogólne koszty leczenia są w rzeczywistości mniejsze.
Dla chorych, którzy nie spełniają kryteriów włączenia do leczenia biologicznego w ramach programów lekowych NFZ, szansą jest udział w badaniach klinicznych. Niektórzy pacjenci się ich jednak boją, zniechęca ich też to, że zamiast leku mogą otrzymać placebo.
– Ryzyko związane z placebo jest nieodłącznie wbudowane w program każdej próby klinicznej i nie da się go uniknąć, zaś leki dopuszczone do badań klinicznych stwarzają dla pacjenta pewną szansę. Stosuje się je po wielu wcześniejszych próbach, przede wszystkim na zwierzętach i nie używa się leków o udowodnionej toksyczności. Te, które są dopuszczone do badań klinicznych są lekami na tyle bezpiecznymi, że nie stanowią istotnego zagrożenia. Poza tym badania kliniczne są „obudowane” takimi sposobami postępowania, że choremu nic szczególnego nie zagraża. Nie należy się więc obawiać tych prób.
Czy jest coś ważnego, czym chciałby Pan Profesor podzielić się z naszymi czytelnikami?
– Ważne jest to, że ciągle mamy nadzieję nie tylko na skuteczniejsze leczenie – jego wyrazem są leki biologiczne, ale także na odkrycie dominującej przyczyny choroby. Niestety nie jest to takie proste, ponieważ NZJ są zespołami polietiologicznymi. Np. polimorfizmy, czyli drobne nieprawidłowości w materiale genetycznym każdego chorego są liczne. Takich polimorfizmów znamy w tej chwili ponad 200, choć parę lat wcześniej mówiło się o kilku. Jest ich tak dużo, że nie sposób trafić na najważniejszy.
Rozwój badań powoduje, że ciągle jest nadzieja na znalezienie krytycznych punktów w nieprawidłowościach układu immunologicznego i rozwoju zapalenia, na które będzie można skutecznie wpłynąć i zapobiec rozwojowi zapaleń jelit. Tym samym jest nadzieja na nowe leki. Ale z tą nadzieją wiążą się także próby kliniczne. Bez nich trudno sobie wyobrazić postęp w leczeniu. Dlatego chciałbym powiedzieć pacjentom, że nie należy się obawiać tych prób. Są one szansą, także dla innych chorych.
Prof. dr hab. n. med. Witold Bartnik – wieloletni pracownik Kliniki Gastroenterologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego i Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Doświadczenie nabywał m.in. w Szpitalu Świętego Marka w Londynie oraz w Klinice Mayo w Rochester w Stanach Zjednoczonych. Autor ponad 300 publikacji naukowych, m.in. w tak prestiżowych pismach jak Lancet, Gastroenterology i British Medical Journal, a także „Poradnika dla pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit”. Członek Honorowy Towarzystwa „J-elita” i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci.