Przejdź do treści
Towarzystwo J-elita » NZJ a choroby wątroby

NZJ a choroby wątroby

Choroby wątroby stanowią istotny problem u pacjentów z NZJ, bowiem nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych występują nawet u ok. 20 proc. tych chorych – mówi prof. Marek Hartleb*, prezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii.

Panie Profesorze, gratulujemy wyboru na Prezesa Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii. PTG wielokrotnie zajmowało stanowiska w sprawach ważnych dla pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, za co jesteśmy bardzo wdzięczni. Czy widzi Pan pole do współpracy między kierowaną przez Pana organizacją, a środowiskiem pacjentów i Towarzystwem „J-elita”?

– Dziękuję za gratulacje. Fotel prezesa to zaszczyt, ale też sporo nowych obowiązków. Głównym zadaniem Towarzystwa jest aktywność edukacyjna, skierowana nie tylko do lekarzy, ale także do pacjentów. Chorzy z nieswoistymi zapaleniami jelit (NZJ) stanowią jedną z większych grup chorych, hospitalizowanych w naszych oddziałach. W obrębie Towarzystwa działa kilka sekcji, w tym sekcja jelitowa, która szczególną uwagę poświęca chorym z NZJ. W ostatnim czasie toczą się rozmowy z Ministerstwem Zdrowia na temat bezterminowego dostępu do leków biologicznych. Przypomnę, że aktualne programy lekowe przewidują leczenie jednoroczne dla chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) i dwuletnie dla pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (ch.L-C). Ponadto zabiegamy o rozszerzenie oferty leków biologicznych dla pacjentów z WZJG, ponieważ dotychczas takie leki, jak adalimumab i ustekinumab są dostępne wyłącznie dla pacjentów z ch.L-C.

Jest Pan ordynatorem Oddziału Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Katowicach. Jak często wrzodziejącemu zapaleniu jelita grubego lub chorobie Leśniowskiego-Crohna towarzyszą autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC). Czy są jakieś statystyki?

– Choroby wątroby stanowią istotny problem u pacjentów z NZJ, bowiem nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych występują nawet u ok. 20 proc. tych chorych. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) występuje u około 5 proc. chorych z WZJG i mniej niż u 1 proc. pacjentów z ch.L-C. PSC traktuje się jako chorobę ściśle związaną z NZJ, bowiem u 70-80 proc. chorych na PSC kolonoskopia ujawnia obecność WZJG lub ch.L-C.  Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest chorobą, która zdecydowanie rzadziej współistnieje z NZJ. Niewiele jest badań oceniających współwystępowanie obu chorób. Badania przeprowadzone u dzieci z NZJ wskazują na występowanie AZW z częstością od 0,3 proc. do 1,6 proc. Takie przypadki AZW cechuje większa nawrotowość i większa skłonność do rozwoju marskości wątroby. Rozpoznanie AZW u pacjenta z NZJ nakazuje jednak wykonanie cholangiografii rezonansu magnetycznego, bowiem występowanie zespołu nakładania AZW na PSC jest znacznie częstsze niż samego AZW.

Choroby wątroby przebiegają często bezobjawowo. Na co powinni zwrócić uwagę pacjenci z NZJ i jak można je wykryć? Czy powinniśmy się poddawać jakimś badaniom?

– To prawda, że przewlekłe choroby wątroby mogą zostać niezauważone, ponieważ nie powodują żadnych objawów lub objawy te są bagatelizowane bądź przypisywane innym narządom. Choroba wątroby może odpowiadać za spadek wydolności fizycznej i senność w ciągu dnia. Czasem powoduje pobolewania w nadbrzuszu, utratę łaknienia i nudności. Dolegliwości te przypisywane są często zapaleniu żołądka lub kamicy pęcherzyka żółciowego. U chorych z NZJ należy wykonać USG jamy brzusznej w celu oceny rozmiarów i strukturalnej jednorodności wątroby, a także wielkości śledziony oraz pęcherzyka żółciowego z uwzględnieniem grubości ścian i średnicy dróg żółciowych wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych. Ponadto chorzy wymagają oznaczenia stężenia bilirubiny i przynajmniej dwóch wskaźników enzymatycznych (ALT i fosfataza zasadowa), a przed  włączeniem kortykosteroidów lub innego leczenia immunosupresyjnego bądź terapii biologicznej zbadania markerów zakażenia wirusami hepatotropowymi (HBsAg, przeciwiciała anty-HCV, anty-CMV, anty-EBV).

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych  należy podejrzewać nawet u pacjentów z izolowaną, przewlekle zwiększoną aktywnością GGTP oraz u chorych ze świądem skóry, niejasnymi stanami gorączkowymi lub spadkiem masy ciała. O PSC należy również myśleć u chorego z powiększoną śledzioną i dużym pęcherzykiem żółciowym w badaniu USG lub nietypowym obrazem WZJG w badaniu endoskopowym z przewagą zmian w prawej połowie okrężnicy i zapaleniem dystalnego odcinka jelita krętego (backwash ileitis).

Rozpoznanie PSC u chorego z nieswoistą chorobą zapalną opiera się na obrazie cholangiografii rezonansu magnetycznego, rzadziej endoskpowej cholangiopankreatografii wstecznej, wykonywanych z powodu przewlekłego utrzymywanie się nieprawidłowości w zakresie enzymatycznych wskaźników wątrobowych dotyczących zwłaszcza fosfatazy zasadowej i GGTP. Z kolei u każdego chorego z rozpoznanym PSC należy wykonać kolonoskopię niezależnie od obecności dolegliwości jelitowych, ze względu na często skąpoobjawowy przebieg WZJG.

Jakie mogą być konsekwencje nieleczonych chorób wątroby u pacjentów z NZJ?

– Nierozpoznana i nieleczona choroba wątroby może prowadzić do postępującego włóknienia, zakończonego przebudową marską z wszystkimi jej powikłaniami. PSC jest chorobą, na której przebieg mamy niewielki wpływ, jednak rokowanie zależne jest od ścisłego nadzoru nad stanem czynnościowym wątroby w aspekcie wyboru optymalnego czasu transplantacji tego narządu oraz od nadzoru onkologicznego, ukierunkowanego na wykrywanie wczesnych postaci raka jelita grubego oraz dróg żółciowych. W przypadku polekowego uszkodzenia wątroby ważne jest wczesne odstawienie odpowiedzialnego leku. Z kolei w przypadku reaktywacji zakażeń wirusowych powinniśmy zmniejszać stopień immunosupresji z ewentualnym zastosowaniem leków przeciwwirusowych.

Jak się leczy autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub PSC u pacjentów z NZJ?

– Leczenie AZW u pacjenta z NZJ przebiega podobnie jak w AZW bez choroby jelita. Różnica polega na tym, że u chorego otrzymującego leki immunosupresyjne z powodu NZJ przebieg choroby wątroby jest nietypowy i zwykle dochodzi do jej ujawnienia w okresie redukcji dawek kortykosteroidów lub azatiopryny.

Leczenie PSC polega na stosowaniu kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) w dawkach standardowych (8-12 mg/kg/dobę), unikając wysokich dawek tego leku, które mogą zwiększać produkcję wątrobową żółci. W dawkach standardowych UDCA zwykle poprawia wyniki badań wątrobowych i samopoczucie pacjenta, jednak brak jest dowodów na efekty histopatologiczne takiego leczenia, które mogłyby przekładać się na przedłużanie życia. W przypadku świądu skóry lekiem pierwszego wyboru jest cholestyramina. Należy też zwracać uwagę na niedobory w zakresie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, bowiem chorzy z PSC często mogą wymagać suplementacji witamin D i A.

Czy spotyka się Pan Profesor z pacjentami, którzy mają naraz wszystkie trzy wymienione choroby naraz (NZJ, AZW, PSC)?

– Owszem, widuję takich pacjentów. PSC często współistnieje z różnymi chorobami autoimmunizacyjnymi, nie tylko jelita, ale także tarczycy, stawów i nerek oraz cukrzycą typu 1 lub niedokrwistością hemolityczną. U młodych chorych z PSC w ok. 10 proc. przypadków stwierdza się laboratoryjne i histopatologiczne cechy AZW. Takie skojarzenie dwóch chorób autoimmunizacyjnych wątroby nazywa się zespołem nakładania AZW na PSC. Zatem obecność NZJ, PSC i AZW jest wysoce prawdopodobna u młodego chorego z NZJ i wysoką aktywnością wszystkich czterech enzymów wątrobowych.

Jak często AZW lub PSC występują rodzinnie, bo znamy taki przypadek z „J-elity”.

– Patogeneza chorób autoimmunizacyjnych wątroby jest słabo poznana. Jeszcze mniej wiadomo o związkach genetycznym między NZJ i PSC lub AZW. Już dawno zauważono częstsze występowanie wszystkich tych chorób u członków najbliższej rodziny osoby chorującej. Na przykład ryzyko zachorowania na PSC wśród krewnych pierwszej linii pacjenta z tą chorobą jest około 80 razy większe, niż w populacji ogólnej. W badaniach chorych z PSC i AZW zidentyfikowano kilka polimorfizmów ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA), które stanowią kompleks białek determinujących typ odpowiedzi immunologicznej na wirusy, bakterie i różne antygeny. Badania te tłumaczą jedynie zwiększoną skłonność do zachorowania na choroby autoimmunizacyjne, nie wskazując odpowiedzialnego za chorobę genu, jak ma to miejsce w chorobach uwarukowanych genetycznie.

Gdzie powinien się leczyć pacjent z NZJ, u którego zdiagnozowano również autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych? Czy poradnia gastroenterologiczna wystarczy?

– W programach specjalizacyjnych gastroenterologów mieści się szeroko pojęta hepatologia. Jest to właściwie jedyna specjalizacja upoważniająca do leczenia AZW lub PSC. W naszym szpitalu osobno funkcjonują poradnie gastroenterologiczne i hepatologiczne, ale w obu lekarzami konsultującymi są gastroenterolodzy.

Czy gastroenterolodzy są wyczuleni na możliwość wystąpienia u pacjentów z NZJ chorób wątroby?

– Gastroenterolodzy są wyczuleni na występowanie PSC u chorych z NZJ. Natomiast jeśli obraz dużych dróg żółciowych w rezonansie magnetycznym jest prawidłowy i zapalenia wirusowe zostały wykluczone, to impet  diagnostyczny niestety znacznie słabnie. U takich chorych trzeba jeszcze wziąć pod uwagę kilka innych chorób. Możliwym rozpoznaniem jest PSC małych przewodów żółciowych (small duct PSC), które stanowi 5-16 proc. przypadków tej choroby. Należy również wziąć pod uwagę infekcje drobnoustrojami oportunistycznymi, niepożądane reakcje na leki oraz amyloidozę wątroby.

Czy pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna są narażeni na hepatotoksyczne (czyli uszkadzające wątrobę) działanie leków? Czy można temu jakoś zaradzić?

– Wiele nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych zarówno o charakterze uszkodzenia miąższowego jak i cholestatycznego wątroby pochodzi od leków takich jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat lub infliksymab. Mesalazyna jest stosunkowo bezpiecznym lekiem dla wątroby. Powoduje jej uszkodzenie z częstością ok. trzech na milion preskrypcji. Hepatotoksyczność mesalazyny jest zatem istotnie mniejsza niż jej działania niepożądane wobec nerek i trzustki. Częściej od mesalazyny uszkodzenie wątroby wywołuje sulfosalazyna, która odpowiada za ostre reakcje alergiczne z udziałem objawów skórnych, węzłowych lub za ostre ziarniniakowe zapalenia wątroby z wysoką gorączką i bólem brzucha.

Metotreksat (MTX) jest lekiem o istotnym potencjale toksyczności wątrobowej z manifestacjami ostrymi lub przewlekłymi, które zmuszają do odstawienia tego leku u 5-10 proc. chorych. Przewlekłą niekorzystną reakcją na długotrwałe stosowanie MTX może być postępujące włóknienie wątroby, dlatego po osiągnięciu dawki sumarycznej ponad 5 g należy rozważyć wykonanie badania elastograficznego wątroby.  Czynnikami zwiększającymi ryzyko włóknienia wątroby podczas stosowania MTX są otyłość, cukrzyca, a zwłaszcza nadużywanie alkoholu. Azatiopryna jest odpowiedzialna z wzrost aktywności enzymów wątrobowych aż u 10-20 proc. chorych, lecz polekowe uszkodzenia wątroby rejestruje się średnio u 3 proc. chorych stosujących ten lek. Polekowe uszkodzenie wątroby po azatioprynie przybiera kilka postaci. Jest to bezpośrednia reakcja toksyczna zależna od dawki leku, występująca w ciągu pierwszych kilku tygodni od początku terapii. Za tę formę uszkodzenia wątroby odpowiada nadprodukcja jednego z metabolitów azatiopryny (6-metylo-merkaptopuryna), a zmniejszenie dawki leku zwykle powoduje normalizację aktywności aminotransferaz.

Rzadszą przyczyną uszkodzenia wątroby jest reakcja nadwrażliwości na azatioprynę i wtedy mamy do czynienia z cholestatycznym zapaleniem wątroby. Najrzadszą formą hepatotoksyczności azatiopryny jest uszkodzenie śródbłonka naczyń zatokowych, a konsekwencje takiego działania widoczne są po kilku latach terapii. Dochodzi wtedy powiększenia śledziony, spadku liczby płytek krwi, a czasem pojawia się krwawienie z żylaków przełyku. W przypadku wystąpienia dwóch ostatnich reakcji na lek konieczne jest jego odstawienie.

Stosowanie inhibitorów anty-TNF alfa może wiązać się z bezobjawowym wzrostem aktywności aminotransferaz lub postaciami choroby wątroby przypominającymi AZW. Rzadkim, lecz niezwykle groźnym powikłaniem terapii infliksymabem, zwłaszcza w połączeniu z azatiopryną, jest chłoniak śledzionowo-wątrobowy limfocytów T.

Niektórzy pacjenci z NZJ mają stłuszczenie wątroby, mimo iż nie nadużywają lub nawet w ogóle nie piją alkoholu. Z czego to może wynikać?

–  Stłuszczenie wątroby u chorego z NZJ i nie spożywającego regularnie alkoholu może mieć wiele innych przyczyn, czasem niezależnych od choroby jelita. Wysoce prawdopodobną przyczyną stłuszczenia wątroby jest niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby u pacjenta z cechami zespołu metabolicznego, czyli nadwagą lub otyłością, cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym lub hiperlipidemią. Stłuszczenie tego typu dotyczy około 25 proc. ogólnej populacji. Rzadszymi przyczynami metabolicznego stłuszczenia wątroby są wrodzona hemochromatoza, choroba Wilsona, wrodzona hipobetalipoproteinemia czy niedobór alfa1-antytrysyny. Drugą przyczyną stłuszczenia wątroby mogą być leki stosowane z powodu NZJ, na czele z kortykosteroidami. Po ich odstawieniu stłuszczenie wątroby powinno się wolno wycofywać. Trzecią przyczyną stłuszczenia wątroby jest endotoksemia, wynikająca z uszkodzenia bariery jelitowej. Tę przyczynę należy brać pod uwagę u chorych, u których choroba zapalna nie osiągnęła stadium remisji. Istnieją też leki, które zwiększają wrażliwość makrofagów wątrobowych na endotoksyny, do których należą preparaty estrogenowe.

Czy – a jeśli tak – to w jakim stopniu, można zregenerować wątrobę? I jakie są na to sposoby?

–  Wątroba jest narządem znanym z  potencjału regeneracyjnego. Rzeczywiście, zdrowa wątroba może odbudować znaczną część utraconej masy hepatocytów. Możliwości regeneracyjne chorej wątroby są znacznie mniejsze, niż wątroby zdrowej. Poza tym, regeneracja jest procesem chaotycznym, w którym nie dochodzi do odtworzenia struktury zrazikowej wątroby. Przykładem regeneracji wątroby jest właśnie jej marskość z obecnością mnogich guzków regeneracyjnych. Dzięki regeneracji, rezerwa czynnościowa wątroby może być zachowana, natomiast chory cierpi z powodu powikłań nadciśnienia wrotnego. Krótko mówiąc, chorzy nie powinni bagatelizować nieprawidłowych wyników wątrobowych, licząc na zdolności regeneracyjne wątroby.

* Prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb – prezes Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, ordynator Oddziału Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego im. prof. Kornela Gibińskiego w Katowicach.

 

Spodobał Ci się ten wpis? Podziel się nim!