Newsletter

Kalendarz Spotkań

Przekaż darowiznę

Przekaż darowiznę

Przekaż 1% procent

1 procent

Bariery w leczeniu biologicznym NZJ oraz nowa era preparatów doustnych

W dobie współczesnej medycyny nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) – choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego stały się jednostkami chorobowymi, które kryją przed naukowcami coraz mniej tajemnic.

Pojawiają się kolejne doniesienia na temat ich patogenezy oraz szlaków metabolicznych zaangażowanych w proces zapalny leżący u ich podłoża. Pula leków dostępnych dla pacjentów z NZJ stale się powiększa. Niemniej jednak skuteczność klasycznych farmaceutyków (glikokortykosteroidów, aminosalicylanów, immunomodulatorów) w utrzymaniu remisji choroby nierzadko pozostawia wiele do życzenia. Odpowiedzią na niezadowalające efekty leczenia klasycznymi preparatami było poszukiwanie aktywnych biologicznie cząstek, ściśle związanych z naturalnie występującymi w organizmie człowieka aktywnymi molekułami. Otworzyło to nowy rozdział w medycynie i dało początek lekom biologicznym, wytwarzanym metodami biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej.

Zaliczyć do nich należy:

  • przeciwciała monoklonalne (wykazujące jednakową swoistość wobec danego antygenu),
  • białka fuzyjne (powstające z połączenia dwóch lub większej liczby genów, które pierwotnie były odpowiedzialne za produkcję niezależnych białek),
  • rekombinowane białka ludzkie (białka uzyskiwane z rekombinowanych genów, czyli cząsteczek DNA złożonych z różnych fragmentów kwasów nukleinowych).

Jednym z najważniejszych aspektów leków biologicznych jest wykorzystanie w procesie ich tworzenia naturalnych substancji biologicznych lub imitacji przemian zachodzących w organizmie człowieka w celu uzyskania odpowiedniej reakcji organizmu. Leczenie biologiczne jest zatem nierozerwalnie złączone z naturalnie występującymi w organizmie człowieka molekułami biologicznie czynnymi. Preparaty biologiczne stanowią swojego rodzaju naśladowców prawidłowych białek ludzkich, wpływając tym samym na interakcje różnorodnych biologicznie czynnych molekuł w naszym organizmie. Mają także możliwość modyfikacji funkcjonowania receptorów komórkowych, zwiększając lub zmniejszając ich wrażliwość na różne substancje. Tym samym ich aktywność koncentruje się dokładnie w tym obszarze organizmu ludzkiego, gdzie są one niezbędne. Można powiedzieć, że leki biologiczne pełnią funkcję modulatorów układu immunologicznego, stymulując lub hamując jego działanie. Oddziaływanie na konkretne szlaki metaboliczne omawianych preparatów sprawia, że efekty ich stosowania pojawiają się relatywnie szybko, a ich profil skuteczności jest duży. Klinicznie przejawia się to zdecydowanym spadkiem nasilenia objawów chorób, których tło jest związane z zaburzeniami immunologicznymi. Do grupy takich schorzeń zalicza się liczne choroby skóry i stawów, nowotwory, a także NZJ.

Wprowadzenie antagonistów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) w latach dziewięćdziesiątych XX wieku zrewolucjonizowało leczenie NZJ. Okazało się ono przełomem dla pacjentów nieodpowiadających na klasyczne terapie. W Polsce przedstawicielami tych preparatów są: adalimumab i infliksymab. Z biegiem lat okazało się jednak, że ⅓ chorych nie odpowiada na taką formę leczenia, a z kolei ⅓ pacjentów czerpiących korzyści ze stosowania antagonistów TNF-α traci odpowiedź na terapię wraz z kolejnymi dawkami preparatu (m. in. z powodu formujących się rozmaitych przeciwciał, które hamują działanie leku). TNF-α jest jedną z kluczowych cytokin zapalnych w przebiegu zaostrzenia NZJ, stąd też hamowanie jej aktywności z biologicznego punktu widzenia jest jak najbardziej słuszne i uzasadnione. Należy jednak pamiętać o tym, że antagoniści TNF-α mają silne działanie immunosupresyjne, co może wiązać się z poważnym osłabieniem układu odpornościowego, występowaniem różnego rodzaju infekcji oraz w skrajnych przypadkach może być powodem niewydolności wątroby czy też rozwoju chłoniaków i innych nowotworów. Znacznym obciążeniem dla pacjentów jest również droga podania leku w iniekcji dożylnej bądź podskórnej. Biorąc pod uwagę wszystkie potencjalne ograniczenia związane ze stosowaniem antagonistów TNF-α kluczowe okazało się poszukiwanie nowych leków biologicznych.

Wśród nich warto wspomnieć o inhibitorach białek adhezyjnych (np. vedolizumab, natalizumab), których działaniem jest hamowanie migracji komórek zapalnych. Natalizumab jest rekombinowanym (mysio-ludzkim) monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko integrynie α4, znajdującej się na powierzchni leukocytów. Wspomniana integryna bierze udział w migracji limfocytów przez śródbłonek naczyń do ściany jelita. Badania kliniczne z wykorzystaniem natalizumabu dowiodły jego skuteczności w leczeniu NZJ, jednak w niektórych przypadkach zanotowano poważne powikłania neurologiczne. Odpowiedzią na nie było wdrożenie do badań klinicznych vedolizumabu, humanizowanego monoklonalnego przeciwciała IgG1 przeciwko integrynie α4β7. Wykazały one bardzo wysoki profil bezpieczeństwa tego leku biologicznego, który wynika z selektywności jego działania i hamowania migracji limfocytów jedynie w obrębie przewodu pokarmowego.

Należy również pamiętać o innych preparatach biologicznych, które stanowią antagonistów prozapalnych cytokin, do których należą m. in.  ustekinumab (ludzka monoklonalna immunoglobulina), który z dużą swoistością wiąże się z podjednostką białkową wspólną dla dwóch cytokin prozapalnych IL-12 i IL-23 hamując ich aktywności. Wyniki badań przeprowadzonych z zastosowaniem tego leku u chorych cierpiących na NZJ wydają się być obiecujące.

Kolejną nową cząsteczką wśród preparatów biologicznych jest LY3074828 – mirikizumab podawany podskórnie. Molekuła ta jest humanizowaną immunoglobuliną frakcji G4, będącą antagonistą interleukiny-23 (IL-23), obecnej na komórkach prezentujących antygen. IL-23 aktywuje limfocyty pomocnicze Th17, co finalnie prowadzi do zwiększonej produkcji interleukiny-17 (IL-17). IL-17 jest jedną z kluczowych cytokin prozapalnych w przebiegu NZJ, stąd też zahamowanie kaskady prowadzącej do jej uwolnienia wydaje się być jak najbardziej uzasadnione. Dodatkowo molekuła LY3074828 była także podawana w badaniach klinicznych chorym na łuszczycę – nie zanotowano istotnych działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem. Obecnie podawana jest w ramach badań klinicznych pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Pomimo ciągłego rozwoju biotechnologii i inżynierii genetycznej leki biologiczne w dalszym ciągu odbiegają od ideału, do którego dążą naukowcy. Wysokie koszty ich otrzymywania, dożylna lub podskórna droga podania, potencjalne działania niepożądane oraz niepełna odpowiedź u wszystkich leczonych nimi pacjentów z NZJ to tylko nieliczne problemy. Idealnym rozwiązaniem byłoby stworzenie doustnego leku biologicznego działającego wybiórczo w jelicie. W praktyce napotyka to na wiele trudności. Leki biologiczne są białkami albo peptydami i w przewodzie pokarmowym ulegają trawieniu przez enzymy. Kluczowe jest stworzenie takiego preparatu, który dotrze do miejsca zapalenia, nie ulegnie dezaktywacji przez zasiedlające jelito mikroorganizmy i pozwoli na jego efektywną absorpcję w przewodzie pokarmowym oraz dystrybucję w organizmie; stąd też próby wykorzystania różnego rodzaju biomolekuł (polimerów, nanocząseteczek) oraz substancji lipofilnych. Inne równie ważne wyzwanie stanowi relatywnie duża masa cząsteczkowa leków biologicznych, co wiąże się z istotną trudnością w upakowaniu ich w preparacie doustnym.  Podejmowane są liczne próby, ale aby doszło do tej ewentualnej rewolucji leczenia NZJ po raz kolejny kluczowe okazują się nakłady finansowe oraz czas, które pozwolą na stworzenie nowych preparatów.

Czekając na nową generację leków biologicznych coraz większe zainteresowanie budzi leczenie NZJ oparte na doustnych preparatach drobnocząsteczkowych, dotychczas obecnych tylko w badaniach klinicznych. Za ich potencjalnie ogromną rolą, oprócz wygodnej formy podawania, przemawia brak poważnych działań niepożądanych, które mogą towarzyszyć leczeniu biologicznemu, niższe koszty wytwarzania, a co najważniejsze obiecująca skuteczność.

ABX464 jest cząsteczką, której działanie zostało udowodnione w hamowaniu procesu infekcji wirusem HIV. Znalazła ona także zastosowanie w leczeniu NZJ. Badania dowiodły, że ABX464 powoduje wzrost ekspresji microRNA-124, frakcji microRNA, która przejawia właściwości przeciwzapalne. Dodatkowo ABX464 prowadzi do zwiększonej syntezy interleukiny-22 (IL-22), cytokiny odpowiedzialnej za procesy naprawcze w jelicie, co potwierdziły badania prowadzone na mysim modelu zapalenia jelit. Lek podawany zdrowym ochotnikom nie prowadził do występowania poważnych działań niepożądanych. Jedynymi dolegliwościami, jakie podawali nieliczni uczestnicy były: ból brzucha, nudności oraz wymioty. ABX464 to preparat, którego skuteczność badana jest u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna.

Do leków drobnocząsteczkowych podawanych doustnie w leczeniu NZJ zaliczamy ozanimod – analog sfingozyny. Analogi sfingozyny, wiążąc się z odpowiednimi receptorami, hamują migrację limfocytów. Ozanimod dedykowany jest pacjentom ze stwardnieniem rozsianym oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zastosowanie tej cząsteczki w mysim modelu NZJ powodowało zmniejszenie nasilenia procesu zapalnego, a także histopatologiczną remisję choroby w jelicie. Dotychczas przeprowadzone badania wykazały brak istotnych działań niepożądanych preparatu.

Nową cząsteczką jest także LYC-30937. Działanie jej polega na wywołaniu apoptozy (programowanej śmierci) przewlekle aktywnych limfocytów T obserwowanych w przebiegu NZJ. LYC-30937 moduluje  aktywność enzymu ATP-azy i prowadzi do zahamowania rozpadu ATP, produkcji wolnych rodników tlenowych oraz w konsekwencji do eliminacji nadaktywnych limfocytów T. Dowiedziono również, że LYC-30937 powoduje poprawę u chorych cierpiących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zgodnie z przeprowadzonymi dotychczas badaniami, profil działania leku jest bezpieczny i nie wiąże się z poważnymi potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Trwają badania kliniczne z zastosowaniem tego preparatu u pacjentów z łuszczycą i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Omawiając nowe doustne drobnocząsteczkowe leki należy także wspomnieć o syntetycznym oligonukleotydzie IMO-9200 – antagoniście receptorów toll-like (TLRS 7, 8, i 9). Wspomniana rodzina receptorów odgrywa kluczową rolę w regulacji wrodzonej odpowiedzi odpornościowej. Blokada powyższych receptorów w mysim modelu NZJ prowadziła do zmniejszenia nasilenia towarzyszącego procesu zapalnego w jelicie. Dotychczasowe stosowanie cząsteczki IMO-9200 nie wiązało się z obecnością istotnych działań niepożądanych. Trwają badania kliniczne z zastosowaniem powyższego preparatu u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Podsumowując, warto mieć świadomość ciągłego rozwoju leczenia biologicznego NZJ oraz jednocześnie prowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem drobnocząsteczkowych preparatów doustnych. Przemawia za tym w ogromnej mierze bezpieczny profil działania tych cząsteczek. Potencjalna skuteczność także budzi wielkie nadzieje. Być może po raz kolejny stoimy u progu przełomu w leczeniu NZJ.

Prof. dr hab. n. med. Halina Cichoż-Lach
Lek. med. Agata Michalak
Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie

Spodobał Ci się ten wpis? Podziel się nim 🙂

Polub nas!

Polub nas!

Przekaż 1% procent

1 procent

Newsletter

Kalendarz Spotkań

Przekaż darowiznę

Przekaż darowiznę